斑马鱼和哺乳动物新生儿通过诱导内源性心肌细胞(CM)增殖具有强大的心脏再生能力，但成年哺乳动物心脏的再生潜力非常有限。开发用于诱导成年哺乳动物心脏再生的小分子的成功有限。
年4月7日，北京大学雷晓光，熊敬维及复旦大学赵世民共同通讯在CellStemCell在线发表题为“Asmall-moleculecocktailpromotesmammaliancardiomyocyteproliferationandheartregeneration”的研究论文，该研究报告了一种由五种小分子(5SM)组成的化学混合物，可促进成人CM增殖和心脏再生。高含量化学筛选，以及小分子相互作用的算法辅助预测，确定了有效诱导CM细胞周期重新进入和胞质分裂的5SM。5SM的腹腔内给药可逆转大鼠心肌梗死后心脏功能的丧失、诱导CM增殖和减少心脏纤维化。
从机制上讲，5SM可能靶向α1肾上腺素受体、JAK1、DYRKs、PTEN和MCT1，并与乳酸-LacRS2信号传导相关，导致CM代谢在进入细胞周期之前转向糖酵解/生物合成和CM去分化。总之，该研究工作阐明了对CM再生机制的理解，并为修复心脏开辟了治疗途径。
心血管疾病是全球致死的主要原因，而该领域治疗药物的开发仍然是一项艰巨的挑战。在过去的二十年中，对心脏再生的广泛研究试图解决这一未满足的临床需求。然而，成体心脏干细胞仍然难以捉摸。尽管人类胚胎干细胞衍生心肌细胞(hESC-CMs)和诱导多能干细胞衍生心肌细胞(hiPSC-CMs)的移植在小鼠、大鼠和猴子中导致了可测量的心肌再生，但它也引起了心律失常和其他异常，并受到移植细胞长期存活率极差的限制。
通过转录因子将成纤维细胞重编程为心肌细胞(iCM)已显示心脏修复在心脏再生中的效率相对较低。成年哺乳动物心脏的更新率非常低，在心肌梗塞后不足以修复或再生，最终导致心脏纤维化和心力衰竭。越来越多的共识已经出现，即内源性CM是斑马鱼和新生小鼠损伤后通过细胞周期重新进入新产生的CM的主要来源，斑马鱼和新生小鼠是成熟的再生模型生物。
文章模式图（图源自CellStemCell）
许多报告表明，细胞周期调节因子、细胞外基质、生长因子/信号通路和转录因子以及表观遗传修饰是内源性CM增殖和心脏再生的关键调节因子。除了CM增殖的要求外，NRG1/ErbB4、YAP、Klf1或miRNA-a-3p的过表达也足以诱导斑马鱼、小鼠和/或猪的CM增殖和心脏再生。目前尚不清楚这些编码和非编码基因因子如何诱导CM重新进入细胞周期，可能是通过CM去分化或未定义的细胞机制。
与这些编码和非编码基因诱导剂相比，在开发用于诱导CM增殖的小分子方面进展甚微。然而，据报道，一些小分子可诱导CM重新进入细胞周期，并对心脏再生或损伤后的修复产生有益影响。在这里，该研究报告了第一种由五种小分子(5SM)组成的混合物，能够在成年大鼠心肌梗塞(MI)后实现有效的CM增殖和心脏再生和5SM介导的乳酸-LacRS2信号调节CM向糖酵解和核苷酸生物合成途径的代谢转换，有利于支持CM增殖。总之，该研究工作阐明了对CM再生机制的理解，并为修复心脏开辟了治疗途径。
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